História completa
Dois anos depois do primeiro filme, Blade descobre que Whistler não morreu: Frost o transformou em vampiro e ele vem sendo mantido preso. Blade o encontra num tanque em Praga e o cura com um tratamento de sangue. Whistler volta meio desconfiado, e a convivência fica tensa com Scud, o jovem técnico que agora ajuda Blade com as armas.
O mundo dos vampiros enfrenta uma ameaça nova: os Ceifadores. São mutantes que nasceram de um vírus. Eles têm a mandíbula aberta em três partes, uma fome que nunca acaba e mordem tanto humanos quanto vampiros, transformando todos em Ceifadores. O primeiro deles é Jared Nomak. O lorde vampiro Eli Damaskinos propõe uma trégua: Blade vai liderar o Bloodpack, uma tropa de elite de vampiros que tinha sido treinada para matá-lo. Na equipe estão Nyssa, filha de Damaskinos, e o brutamontes Reinhardt.
A caçada começa numa boate de vampiros e segue para os esgotos de Praga. Eles descobrem que os Ceifadores são imunes a quase tudo, alho e prata inclusive. Só a luz do sol funciona, e o coração deles é protegido por uma camada de osso, que só pode ser atravessada pelo lado. Vários membros do Bloodpack morrem ou são infectados no ninho. Nomak encontra Blade e propõe uma aliança contra os vampiros, mas ele recusa.
Aí vem a reviravolta. Damaskinos criou os Ceifadores de propósito, tentando fazer um vampiro imune ao sol. Nomak é o filho dele, um experimento que deu errado. Scud se revela um espião a serviço dos vampiros, e Blade o explode. Reinhardt trai a equipe e Blade é capturado, para que Damaskinos estude o sangue dele. Nyssa, que se aproximou de Blade, descobre a verdade e fica dividida.
Whistler liberta Blade, que se recupera mergulhando numa piscina de sangue. Ele corta Reinhardt ao meio e abre caminho até o laboratório. Nomak chega antes e mata o pai. Nyssa, mordida pelo irmão, está condenada. Blade luta com Nomak até o Ceifador cravar a própria espada no ponto fraco do peito e morrer. Nyssa pede para ver o sol nascer ainda como vampira, e Blade a leva para fora, onde ela vira cinzas nos braços dele. No epílogo, em Londres, Blade acerta contas com um dos homens de Damaskinos que tinha escapado.