História completa
No deserto da Síria, os vampiros Danica Talos, o irmão Asher e o guarda-costas Jarko abrem um túmulo antigo. Lá dentro dorme Drácula, o primeiro vampiro, agora chamado Drake. Para tirar Blade do caminho, eles armam uma cilada: Blade mata um "vampiro" que na verdade é um humano disfarçado, tudo filmado. Blade vira o criminoso mais procurado do país. O FBI invade o esconderijo, Whistler morre e Blade é preso.
Na cadeia, os vampiros preparam o interrogatório dele com um psiquiatra que trabalha para eles. Blade é resgatado por Hannibal King, um ex-vampiro que fala demais, e Abigail Whistler, a filha de Abraham, que ele nunca conheceu. Os dois fazem parte dos Nightstalkers, um grupo de caçadores humanos. A cientista cega Sommerfield trabalha no Daystar, um vírus capaz de matar vampiros pelo DNA. O problema é que, para funcionar em larga escala, ele precisa do sangue de Drake.
Drake é imune ao sol, ao alho e à prata. Ele muda de forma e anda pelas ruas observando o mundo moderno, e não gosta do que vê: despreza tanto os humanos quanto os vampiros atuais. Os Talos querem usar o sangue dele para acabar com as fraquezas da espécie. Blade enfrenta Drake num beco e descobre que ele é forte demais. Enquanto isso, Abigail e Blade descobrem fazendas de sangue, onde humanos em coma são mantidos vivos só para alimentar vampiros. Blade desliga tudo.
Drake ataca o esconderijo dos Nightstalkers, mata quase todos, inclusive Sommerfield, e leva King e Zoe, a filha dela. Os vampiros torturam King, mas ele resiste. Blade e Abigail invadem o prédio dos Talos para resgatar os dois. Abigail mata Asher, King se solta e mata Jarko, e Blade vai sozinho atrás de Drake.
O duelo final é de espada contra espada, e Drake leva vantagem. Abigail dispara uma flecha com o Daystar, que cai perto de Blade. Ele crava a flecha em Drake, o vírus se espalha pelo ar e mata os vampiros do prédio, entre eles Danica. Drake, morrendo, diz que Blade pode ser o próximo da espécie e assume a forma de outro homem. O FBI encontra o corpo de Blade e o leva ao necrotério. Na última cena, ele acorda na mesa de autópsia, escapa e continua a caçada.