Historia completa
En el desierto de Siria, los vampiros Danica Talos, su hermano Asher y el guardaespaldas Jarko abren una tumba antigua. Ahí duerme Drácula, el primer vampiro, ahora llamado Drake. Para sacar a Blade del camino le tienden una trampa: Blade mata a un "vampiro" que en realidad es un humano disfrazado, y todo queda grabado. Blade se vuelve el criminal más buscado del país. El FBI asalta su escondite, Whistler muere y Blade queda preso.
En la cárcel, los vampiros preparan su interrogatorio con un psiquiatra que trabaja para ellos. Blade es rescatado por Hannibal King, un ex vampiro que habla de más, y Abigail Whistler, la hija de Abraham, a quien él nunca conoció. Los dos forman parte de los Nightstalkers, un grupo de cazadores humanos. La científica ciega Sommerfield trabaja en el Daystar, un virus capaz de matar vampiros por su ADN. El problema es que, para funcionar a gran escala, necesita la sangre de Drake.
Drake es inmune al sol, al ajo y a la plata. Cambia de forma y recorre las calles observando el mundo moderno, y no le gusta lo que ve: desprecia tanto a los humanos como a los vampiros de hoy. Los Talos quieren usar su sangre para borrar las debilidades de la especie. Blade enfrenta a Drake en un callejón y descubre que es demasiado fuerte. Mientras tanto, Abigail y Blade encuentran granjas de sangre, donde mantienen vivos a humanos en coma solo para alimentar vampiros. Blade lo apaga todo.
Drake ataca el escondite de los Nightstalkers, mata a casi todos, incluida Sommerfield, y se lleva a King y a Zoe, la hija de ella. Los vampiros torturan a King, pero él resiste. Blade y Abigail entran al edificio de los Talos para rescatarlos. Abigail mata a Asher, King se suelta y mata a Jarko, y Blade va solo tras Drake.
El duelo final es espada contra espada, y Drake lleva ventaja. Abigail dispara una flecha con el Daystar, que cae cerca de Blade. Él se la clava a Drake, el virus se esparce por el aire y mata a los vampiros del edificio, entre ellos Danica. Drake, agonizando, le dice a Blade que él podría ser el siguiente de la especie y toma la forma de otro hombre. El FBI encuentra el cuerpo de Blade y lo lleva a la morgue. En la última escena, despierta en la mesa de autopsias, escapa y sigue cazando.