História completa
Dois anos depois de virar o Homem-Aranha, Peter Parker está afundando. Perde o emprego de entregador de pizza, vai mal na faculdade, não paga o aluguel e tia May corre o risco de perder a casa. Mary Jane faz sucesso no teatro e está noiva de John Jameson, astronauta e filho do dono do Clarim Diário. Harry Osborn, agora dono da divisão científica da Oscorp, continua odiando o Aranha pela morte do pai.
Harry financia o projeto de Otto Octavius, um cientista que Peter admira: um reator de fusão movido a trítio. Para controlar o reator, Otto usa quatro braços mecânicos com inteligência própria, presos à coluna por um chip que protege sua mente. Na demonstração, o reator sai do controle, a esposa dele, Rosie, morre e o chip queima. Os braços ficam fundidos ao corpo e passam a sussurrar na cabeça de Otto. O Clarim o chama de Doutor Octopus.
Otto decide refazer o experimento e assalta um banco para financiá-lo, com Peter e tia May lá dentro. Ele leva May como refém, e o Aranha a salva. Enquanto isso, Peter começa a perder os poderes: as teias falham e ele cai de prédios. Um médico sugere que a culpa é do próprio Peter. Ele joga o uniforme no lixo e tenta ter uma vida normal. As notas sobem e ele se reaproxima de Mary Jane. Mas o crime na cidade aumenta. Peter conta a tia May que teve culpa na morte do tio Ben, e ela, depois de um choque, o perdoa e fala sobre o papel dos heróis.
Otto precisa de mais trítio e Harry topa entregar, desde que receba o Homem-Aranha. Otto sequestra Mary Jane num café. Desesperado para salvá-la, Peter se concentra e os poderes voltam. Ele luta com Octopus num trem desgovernado e o para com o corpo, sem máscara, até desmaiar. Os passageiros o carregam e prometem guardar o segredo. Octopus o leva até Harry, que tira a máscara e dá de cara com o melhor amigo.
Peter convence Harry a revelar onde está Otto e vai até o reator, no porto. Ele mostra o rosto a Otto e o convence a desistir. Otto retoma o controle dos braços e afunda o reator no rio, morrendo junto. Mary Jane vê Peter sem máscara e entende tudo. Harry tem uma visão do pai no espelho e descobre o esconderijo do Duende Verde, uma pista que volta mais tarde. No dia do casamento, Mary Jane larga o noivo e corre até Peter. Quando ouvem sirenes, ela diz para ele ir.