História completa
O filme começa no meio da ação, com Deadpool atacando um comboio numa via expressa, atrás de um homem chamado Ajax. Ele para tudo, conversa com a câmera e volta no tempo para contar como chegou ali.
Wade Wilson era um ex-soldado das forças especiais que ganhava a vida assustando gente má por dinheiro. No bar do amigo Weasel, conhece Vanessa, tão sem filtro quanto ele, e os dois se apaixonam. Um ano depois, ele a pede em casamento. Logo em seguida, descobre um câncer terminal. Um recrutador misterioso oferece um tratamento que, além de curar, daria poderes. Para poupar Vanessa de vê-lo morrer, Wade sai de casa no meio da noite e aceita.
O laboratório é uma câmara de tortura comandada por Ajax, um mutante que não sente dor, e pela parceira dele, Angel Dust. O soro serve para ativar genes mutantes, e o estresse extremo é o gatilho. Wade descobre que o nome verdadeiro de Ajax é Francis e não para de zombar dele. Como castigo, é trancado numa câmara que quase o sufoca o fim de semana inteiro. Funciona: ele ganha um fator de cura que elimina o câncer, mas a pele fica toda deformada. Ajax revela que os pacientes curados são vendidos como escravos. Wade escapa, o laboratório pega fogo e Ajax o deixa para morrer, mas ele sobrevive.
Com vergonha da aparência, Wade não volta para Vanessa. Ele pega uma roupa vermelha, um nome tirado das apostas do bar de Weasel e vai morar com Al, uma senhora cega. Passa um ano matando os capangas de Ajax para encontrá-lo e obrigá-lo a consertar seu rosto. É aí que acontece o ataque na via expressa. Colossus e a jovem Negasonic Teenage Warhead chegam para levar Wade para os X-Men, e Ajax foge. Ele descobre que Vanessa existe e a sequestra.
Wade convence Colossus e Negasonic a ajudar e vai até um ferro-velho onde Ajax espera com um porta-aviões voador desativado. Colossus enfrenta Angel Dust, Negasonic derruba a estrutura sem querer e Wade salva Vanessa no meio da queda. Ajax confessa que não existe cura para a aparência de Wade. Colossus pede que ele poupe o vilão, mas Wade mata Ajax mesmo assim. Vanessa fica brava por ter sido abandonada, mas vê o rosto dele, ouve o motivo e o aceita. Depois dos créditos, Wade avisa que o próximo filme vai ter Cable.