Historia completa
La película empieza en plena acción, con Deadpool atacando un convoy en una autopista, tras un hombre llamado Ajax. Congela todo, le habla a la cámara y vuelve en el tiempo para contar cómo llegó ahí.
Wade Wilson era un exsoldado de fuerzas especiales que se ganaba la vida asustando a gente mala por dinero. En el bar de su amigo Weasel conoce a Vanessa, tan sin filtro como él, y se enamoran. Un año después le propone matrimonio. Poco después descubre que tiene un cáncer terminal. Un reclutador misterioso le ofrece un tratamiento que, además de curarlo, le daría poderes. Para evitarle a Vanessa verlo morir, Wade se va de casa en plena noche y acepta.
El laboratorio es una cámara de tortura dirigida por Ajax, un mutante que no siente dolor, y su compañera, Angel Dust. El suero sirve para activar genes mutantes, y el estrés extremo es el detonante. Wade descubre que el verdadero nombre de Ajax es Francis y no deja de burlarse de él. Como castigo, lo encierran en una cámara que casi lo asfixia todo el fin de semana. Funciona: obtiene un factor de curación que elimina el cáncer, pero su piel queda deformada. Ajax revela que los pacientes curados se venden como esclavos. Wade escapa, el laboratorio se incendia y Ajax lo deja por muerto, pero sobrevive.
Avergonzado por su aspecto, Wade no vuelve con Vanessa. Se pone un traje rojo, toma un nombre de las apuestas del bar de Weasel y se muda con Al, una anciana ciega. Pasa un año matando a los secuaces de Ajax para encontrarlo y obligarlo a arreglarle la cara. Ahí ocurre el ataque en la autopista. Coloso y la joven Negasonic Teenage Warhead llegan para llevarse a Wade con los X-Men, y Ajax huye. Descubre que Vanessa existe y la secuestra.
Wade convence a Coloso y a Negasonic de ayudarlo y va a un deshuesadero donde Ajax espera junto a un helitransporte desmantelado. Coloso pelea con Angel Dust, Negasonic derriba la estructura sin querer y Wade salva a Vanessa en plena caída. Ajax confiesa que no existe cura para el aspecto de Wade. Coloso le pide que lo perdone, pero Wade mata a Ajax de todos modos. Vanessa se enoja por haber sido abandonada, pero ve su rostro, escucha el motivo y lo acepta. Tras los créditos, Wade avisa que la próxima película tendrá a Cable.