História completa
A sexta temporada começa um ano depois. Mack é o novo diretor da S.H.I.E.L.D. e May dá aulas a novos agentes. Daisy, Simmons e uma pequena equipe vasculham o espaço atrás do Fitz congelado. Na Terra surge Sarge, um homem idêntico a Coulson, mas frio e violento, que caça criaturas parasitas chamadas Shrike. No espaço, Fitz acorda ao lado do Chronicom Enoch e se mete em encrencas num planeta de jogatina, até cair nas mãos de Izel, uma alienígena que troca de corpo.
Izel quer usar os monólitos para abrir um portal e trazer o povo dela para a Terra. Sarge, descobre-se, é Pachakutiq, um ser de outra dimensão que ganhou o rosto e parte das memórias de Coulson quando a equipe usou os monólitos. Fitz e Simmons se reencontram e, juntos, enfrentam até a própria mente para sobreviver aos Chronicoms. May é ferida por Sarge, parece morta e volta pela Dimensão do Medo. No final, May mata Izel e Mack acaba com Sarge, fechando o portal.
Mas os Chronicoms, cujo planeta foi destruído, querem a Terra. Eles atacam, e a equipe escapa no Zephyr, que agora viaja no tempo. Simmons revela a carta escondida: um novo LMD de Coulson, melhorado com tecnologia Chronicom. Na sétima e última temporada, a equipe pula para Nova York em 1931. Os Caçadores Chronicom, liderados pela Sibila, querem mudar a história e apagar a S.H.I.E.L.D. antes de ela nascer.
A caçada atravessa décadas: a Lei Seca, a Área 51 nos anos 1950, os anos 1970 e os anos 1980. Pelo caminho, a equipe salva Daniel Sousa, o agente de Agent Carter, que entra para o grupo e se aproxima de Daisy. Nathaniel Malick, herdeiro da família Hydra, rouba poderes Inumanos e se alia aos Chronicoms. Kora, irmã de Daisy, surge numa linha do tempo alterada. Deke fica preso nos anos 1980 e monta uma S.H.I.E.L.D. própria. Fitz reaparece nos episódios finais e revela que ele e Simmons têm uma filha, Alya.
No fim, Enoch se sacrifica, May e Kora dão emoções aos Chronicoms e a ameaça acaba. Deke fica na linha alternativa como diretor. Um ano depois, Fitz e Simmons criam Alya, May é professora na Academia Coulson, Mack lidera a S.H.I.E.L.D. com Yo-Yo, Daisy viaja pelo espaço com Sousa e Kora, e Coulson sai para rodar o mundo. Fim da série.