Historia completa
La sexta temporada empieza un año después. Mack es el nuevo director de S.H.I.E.L.D. y May entrena a nuevos agentes. Daisy, Simmons y un pequeño equipo recorren el espacio buscando al Fitz congelado. En la Tierra aparece Sarge, un hombre idéntico a Coulson, pero frío y violento, que caza criaturas parásitas llamadas Shrike. En el espacio, Fitz despierta junto al Chronicom Enoch y se mete en problemas en un planeta de apuestas, hasta caer en manos de Izel, una alienígena que cambia de cuerpo.
Izel quiere usar los monolitos para abrir un portal y traer a su pueblo a la Tierra. Sarge resulta ser Pachakutiq, un ser de otra dimensión que tomó la cara y parte de los recuerdos de Coulson cuando el equipo usó los monolitos. Fitz y Simmons se reencuentran y, juntos, enfrentan hasta su propia mente para sobrevivir a los Chronicoms. May es herida por Sarge, parece muerta y regresa por la Dimensión del Miedo. Al final, May mata a Izel y Mack acaba con Sarge, cerrando el portal.
Pero los Chronicoms, cuyo planeta fue destruido, quieren la Tierra. Atacan, y el equipo escapa en el Zephyr, que ahora viaja en el tiempo. Simmons revela su carta escondida: un nuevo LMD de Coulson, mejorado con tecnología Chronicom. En la séptima y última temporada, el equipo salta a Nueva York en 1931. Los Cazadores Chronicom, liderados por Sibyl, quieren cambiar la historia y borrar a S.H.I.E.L.D. antes de que nazca.
La persecución cruza décadas: la Ley Seca, el Área 51 en los años cincuenta, los setenta y los ochenta. En el camino, el equipo salva a Daniel Sousa, el agente de Agent Carter, que se une al grupo y se acerca a Daisy. Nathaniel Malick, heredero de la familia de Hydra, roba poderes Inhumanos y se alía con los Chronicoms. Kora, hermana de Daisy, aparece en una línea del tiempo alterada. Deke queda atrapado en los ochenta y arma su propia S.H.I.E.L.D. Fitz reaparece en los episodios finales y revela que él y Simmons tienen una hija, Alya.
Al final, Enoch se sacrifica, May y Kora les dan emociones a los Chronicoms y la amenaza termina. Deke se queda en la línea alterna como director. Un año después, Fitz y Simmons crían a Alya, May es profesora en la Academia Coulson, Mack dirige S.H.I.E.L.D. con Yo-Yo, Daisy viaja por el espacio con Sousa y Kora, y Coulson sale a recorrer el mundo. Fin de la serie.