História completa
A temporada começa com a equipe de Coulson sequestrada num restaurante e jogada por um monólito para um lugar desconhecido. Só Fitz fica para trás. Os outros acordam no Farol, uma estação espacial onde os últimos humanos vivem escravizados pelos Kree, comandados pelo cruel Kasius. A Terra lá fora está despedaçada. Eles descobrem que estão mais de 70 anos no futuro e que o fim do planeta é atribuído a Daisy, a Tremor.
No Farol, a equipe conhece Deke Shaw, um sobrevivente esperto e egoísta que acaba virando aliado. Yo-Yo encontra uma pista sobre o próprio futuro e passa a ter medo do que vem. Fitz, no presente, consegue ajuda de Lance Hunter, descobre como chegar até os amigos e entra em criogenia por 74 anos para acordar no futuro. O casal se reencontra, Kasius cai e o grupo encontra um jeito de reconstruir o monólito e voltar para casa.
De volta ao presente, nada está resolvido. A S.H.I.E.L.D. é caçada como fugitiva, e a General Hale, ligada à Hydra, quer criar um "destruidor de mundos" usando gravitônio e a própria filha, Ruby. Pouco depois, Ruby corta os dois braços de Yo-Yo. Fitz e Simmons se casam no centésimo episódio da série. Logo depois vem a notícia ruim: Coulson está morrendo. O pacto com o Motoqueiro Fantasma queimou de vez o que o mantinha vivo. Fitz também mostra um lado sombrio e perigoso, herança de uma realidade virtual do passado.
O vilão final é o General Glenn Talbot. Manipulado pela Hydra e convencido de que precisa defender a Terra de Thanos, ele absorve gravitônio e vira Graviton. A equipe tenta de tudo para evitar o futuro que viu. Na batalha decisiva em Chicago, Daisy usa um soro e lança Talbot para o espaço. A linha do tempo muda, mas o preço é alto: Fitz morre soterrado nos braços de Simmons.
Coulson recusa o tratamento que poderia salvá-lo e vai passar os últimos dias no Taiti ao lado de May. Daisy assume a liderança. A temporada fecha com uma esperança: o Fitz que morreu era o que viajou ao futuro. O Fitz deste tempo ainda está congelado no espaço, a bordo da nave de Enoch. Simmons parte para encontrá-lo.