Historia completa
La temporada empieza con el equipo de Coulson secuestrado en un restaurante y lanzado por un monolito a un lugar desconocido. Solo Fitz se queda atrás. Los demás despiertan en el Faro, una estación espacial donde los últimos humanos viven esclavizados por los Kree, al mando del cruel Kasius. La Tierra afuera está hecha pedazos. Descubren que están más de 70 años en el futuro y que el fin del planeta se le atribuye a Daisy, Quake.
En el Faro, el equipo conoce a Deke Shaw, un sobreviviente astuto y egoísta que termina siendo aliado. Yo-Yo encuentra una pista sobre su propio futuro y empieza a temer lo que viene. Fitz, en el presente, consigue ayuda de Lance Hunter, descubre cómo llegar a sus amigos y entra en criogenia durante 74 años para despertar en el futuro. La pareja se reencuentra, Kasius cae y el grupo halla la forma de reconstruir el monolito y volver a casa.
De vuelta en el presente, nada está resuelto. S.H.I.E.L.D. es perseguida como fugitiva, y la General Hale, ligada a Hydra, quiere crear un "destructor de mundos" usando gravitonio y a su propia hija, Ruby. Poco después, Ruby le corta los dos brazos a Yo-Yo. Fitz y Simmons se casan en el episodio cien de la serie. Poco después llega la mala noticia: Coulson se está muriendo. El pacto con el Vengador Fantasma quemó para siempre lo que lo mantenía vivo. Fitz también muestra un lado oscuro y peligroso, herencia de una realidad virtual del pasado.
El villano final es el General Glenn Talbot. Manipulado por Hydra y convencido de que debe defender la Tierra de Thanos, absorbe gravitonio y se convierte en Graviton. El equipo intenta de todo para evitar el futuro que vio. En la batalla decisiva en Chicago, Daisy usa un suero y lanza a Talbot al espacio. La línea del tiempo cambia, pero el precio es alto: Fitz muere aplastado en brazos de Simmons.
Coulson rechaza el tratamiento que podría salvarlo y se va a pasar sus últimos días en Tahití con May. Daisy toma el liderazgo. La temporada cierra con una esperanza: el Fitz que murió era el que viajó al futuro. El Fitz de este tiempo sigue congelado en el espacio, a bordo de la nave de Enoch. Simmons parte a buscarlo.