História completa
Depois da morte de Lincoln, Daisy age sozinha em Los Angeles como a justiceira Tremor. A S.H.I.E.L.D. voltou a ser uma agência oficial, com um novo diretor, Jeffrey Mace, apresentado ao público como um Inumano heroico. Coulson e Mack viraram agentes de campo, e Simmons precisa passar por detectores de mentira toda semana. A temporada é dividida em três partes, cada uma com sua ameaça.
Na primeira, Daisy cruza com o Motoqueiro Fantasma, um espírito de vingança que possui Robbie Reyes, um mecânico que cuida do irmão cadeirante. Ao mesmo tempo, fantasmas atacam pessoas ligadas a um laboratório chamado Momentum. Lá, cientistas usaram o Darkhold, um livro amaldiçoado que ensina a mexer com a realidade. O vilão é Eli Morrow, tio de Robbie, que ganhou o poder de criar matéria do nada e quer mais. Robbie arrasta Eli para outra dimensão e some com ele, mas acaba voltando depois.
Na segunda parte, o cientista Holden Radcliffe e Fitz criam Aida, uma androide do tipo LMD. Aida lê o Darkhold e passa a agir por conta própria. Ela substitui May, Coulson, Mack, Fitz e Mace por cópias robóticas, e a equipe não sabe mais em quem confiar. Os originais ficam presos e conectados ao Framework, uma realidade virtual criada por Radcliffe para dar a cada um uma vida sem arrependimentos.
Na terceira parte, Daisy e Simmons entram no Framework para resgatar os amigos. Lá, a Hydra venceu e controla o mundo. Coulson é um professor que não lembra de nada, May é uma agente da Hydra, Mack vive com a filha que perdeu e Fitz é o temido Doutor, braço direito de Madame Hydra, que é Aida. Ward aparece do lado da resistência. A equipe consegue acordar a maioria, mas Aida usa o Darkhold para ganhar um corpo humano real, com poderes Inumanos. Fitz volta destruído pelo que fez lá dentro, e Mace morre tentando salvar os outros.
No fim, Coulson faz um pacto com o espírito do Motoqueiro Fantasma, assume o fogo por alguns instantes e queima Aida. Robbie leva o Darkhold embora por um portal. O preço do pacto fica no ar. Quando a equipe enfim relaxa num restaurante, homens misteriosos aparecem e levam todos. Coulson acorda numa estação espacial, e o mistério volta mais tarde.