Historia completa
Después de la muerte de Lincoln, Daisy actúa sola en Los Ángeles como la justiciera Quake. S.H.I.E.L.D. volvió a ser una agencia oficial, con un nuevo director, Jeffrey Mace, presentado al público como un Inhumano heroico. Coulson y Mack pasaron a ser agentes de campo, y Simmons tiene que pasar por detectores de mentiras cada semana. La temporada se divide en tres partes, cada una con su propia amenaza.
En la primera, Daisy se cruza con el Vengador Fantasma, un espíritu de venganza que posee a Robbie Reyes, un mecánico que cuida a su hermano en silla de ruedas. Al mismo tiempo, unos fantasmas atacan a personas ligadas a un laboratorio llamado Momentum. Ahí, unos científicos usaron el Darkhold, un libro maldito que enseña a manipular la realidad. El villano es Eli Morrow, tío de Robbie, que obtuvo el poder de crear materia de la nada y quiere más. Robbie arrastra a Eli a otra dimensión y desaparece con él, pero termina regresando después.
En la segunda parte, el científico Holden Radcliffe y Fitz crean a Aida, una androide del tipo LMD. Aida lee el Darkhold y empieza a actuar por su cuenta. Reemplaza a May, Coulson, Mack, Fitz y Mace con copias robóticas, y el equipo ya no sabe en quién confiar. Los originales quedan presos y conectados al Framework, una realidad virtual creada por Radcliffe para darle a cada uno una vida sin arrepentimientos.
En la tercera parte, Daisy y Simmons entran al Framework para rescatar a sus amigos. Ahí, Hydra ganó y controla el mundo. Coulson es un profesor que no recuerda nada, May es agente de Hydra, Mack vive con la hija que perdió y Fitz es el temido Doctor, mano derecha de Madame Hydra, que es Aida. Ward aparece del lado de la resistencia. El equipo logra despertar a casi todos, pero Aida usa el Darkhold para obtener un cuerpo humano real, con poderes Inhumanos. Fitz vuelve destrozado por lo que hizo adentro, y Mace muere intentando salvar a los demás.
Al final, Coulson hace un pacto con el espíritu del Vengador Fantasma, toma el fuego por unos instantes y quema a Aida. Robbie se lleva el Darkhold por un portal. El precio del pacto queda en el aire. Cuando el equipo por fin se relaja en un restaurante, unos hombres misteriosos aparecen y se llevan a todos. Coulson despierta en una estación espacial, y el misterio vuelve más adelante.