Historia completa
La serie cuenta otra versión del origen de Spider-Man. Peter Parker está en su primer día de orientación de la preparatoria, en Queens, cuando aparece Doctor Strange peleando contra una criatura alienígena. En medio del caos, una araña cae de un portal y pica a Peter. Él gana los poderes, perdió al tío Ben poco antes y trata de apoyar a la tía May, que sigue de luto.
La gran diferencia es el mentor. En lugar de Tony Stark, quien se cruza con Peter es Norman Osborn. Norman descubre rápido quién está detrás de la máscara y le ofrece una alianza: una pasantía en Oscorp con otros jóvenes genios, más ayuda con trajes y equipo. Peter se niega al principio, pero termina aceptando. Harry Osborn, hijo de Norman, se vuelve su amigo y su apoyo desde la computadora, y eso enfría su amistad con Nico Minoru. Más tarde Harry le cuenta el secreto a Nico sin querer, y ella se aleja de Peter.
En paralelo avanza la historia de Lonnie Lincoln, compañero de Peter. Para proteger a su hermano, Lonnie entra en la pandilla de la Calle 110, de Big Donovan, y se hunde en el crimen hasta ganarse el apodo de Tombstone. Mientras tanto, el científico Otto Octavius vende armas avanzadas en el mercado negro y equipa a criminales como Mac Gargan, que se convierte en Escorpión. Peter también se topa con Daredevil, que se mete en Oscorp convencido de que Norman oculta algo.
En la recta final, Gargan casi mata a Peter, y Norman envía un planeador para rescatarlo. Peter entra en crisis, recibe de Harry el traje rojo y azul y enfrenta otra vez a Escorpión. Está a punto de matar a Gargan, y es Lonnie quien lo detiene. Lonnie intenta reconstruir la pandilla a su manera, Pearl termina con él y un gas misterioso le da fuerza sobrehumana. Otto termina preso.
En el último episodio, Norman activa el Proyecto Monolito, un portal al espacio construido con ayuda de los pasantes. Del otro lado aparece un planeta de simbiontes. Peter y Doctor Strange cierran el portal, y Strange revela la paradoja: la araña que picó a Peter era de Oscorp, creada con la sangre del propio Peter, y viajó al pasado por el portal. Harry funda su propio grupo de jóvenes inventores, W.E.B. Pero Norman guarda un pedazo del simbionte y la tía May visita a un preso: Richard Parker, el padre de Peter, vivo.