História completa
A série conta outra versão da origem do Homem-Aranha. Peter Parker está no primeiro dia de orientação do ensino médio, no Queens, quando o Doutor Estranho aparece lutando contra uma criatura alienígena. No meio da confusão, uma aranha cai de um portal e pica Peter. Ele ganha os poderes, perde o tio Ben pouco antes e tenta ajudar a tia May, que ainda está de luto.
O grande diferencial é o mentor. No lugar de Tony Stark, quem cruza o caminho de Peter é Norman Osborn. Norman descobre logo quem está por trás da máscara e oferece uma parceria: um estágio na Oscorp, ao lado de outros jovens gênios, e ajuda com trajes e equipamentos. Peter recusa no começo, mas acaba aceitando. Harry Osborn, filho de Norman, vira amigo e o "cara da cadeira", o que esfria a amizade dele com Nico Minoru. Mais tarde, Harry conta o segredo a Nico sem querer, e ela se afasta de Peter.
Em paralelo corre a história de Lonnie Lincoln, colega de Peter. Para proteger o irmão, Lonnie entra na gangue da Rua 110, de Big Donovan, e vai afundando no crime até ganhar o apelido de Tombstone. Enquanto isso, o cientista Otto Octavius vende armas avançadas no mercado negro e equipa criminosos como Mac Gargan, que vira o Escorpião. Peter também cruza com o Demolidor, que invade a Oscorp convencido de que Norman esconde algo.
Na reta final, Gargan quase mata Peter, e Norman manda um planador para resgatá-lo. Peter passa por uma crise, ganha de Harry o uniforme vermelho e azul e enfrenta o Escorpião de novo. Ele quase mata Gargan, e é Lonnie quem o impede. Lonnie tenta reconstruir a gangue do jeito dele, Pearl termina com ele e um gás misterioso lhe dá força sobre-humana. Otto acaba preso.
No último episódio, Norman ativa o Projeto Monolito, um portal para o espaço feito com a ajuda dos estagiários. Do outro lado surge um planeta de simbiontes. Peter e o Doutor Estranho fecham o portal, e Estranho revela o paradoxo: a aranha que picou Peter era da Oscorp, criada com o sangue do próprio Peter, e voltou no tempo pelo portal. Harry funda seu próprio grupo de jovens inventores, o W.E.B. Mas Norman guarda um pedaço do simbionte e tia May visita um preso: Richard Parker, o pai de Peter, vivo.