Historia completa
En 1973, en la Amazonia peruana, la investigadora Constance Webb, embarazada, encuentra una araña rara con poderes curativos. El guardia de la expedición, Ezekiel Sims, la traiciona, le dispara y roba la araña. Una tribu local, ligada a las arañas, intenta salvarla. Constance muere, pero la bebé, Cassandra, sobrevive.
En 2003, Cassie Webb es paramédica en Nueva York y trabaja con Ben Parker, cuya cuñada, Mary Parker, está embarazada. En un rescate, Cassie cae con un auto a un río y queda clínicamente muerta unos instantes. Desde entonces tiene visiones y se da cuenta de que ve momentos antes de que ocurran. Mientras tanto, Ezekiel se hizo rico y ganó poderes de araña con el veneno robado. Tiene pesadillas en las que tres mujeres con trajes de araña lo matan en el futuro y decide eliminarlas cuando todavía son adolescentes.
Las chicas son Julia Cornwall, Anya Corazón y Mattie Franklin. En un tren, Cassie tiene la visión de Ezekiel matándolas y actúa antes: las saca del vagón. Desde ahí se vuelve su protectora, aunque no sabe cuidar a nadie. Con ayuda de una agente que compró, Ezekiel rastrea al grupo y vuelve a atacar. Cassie encuentra las notas de su madre y entiende quién es él.
Dejando a las chicas escondidas, Cassie viaja a Perú. Ahí encuentra a Santiago, un miembro de la tribu que conoció a Constance. Él le explica que su madre buscaba la araña para curar a su hija de una enfermedad, y que la picadura le pasó a Cassie un don: puede ver el futuro y actuar dentro de él. Cassie aprende a controlar las visiones. Mientras está lejos, las chicas salen a un restaurante y Ezekiel las encuentra. Cassie vuelve a tiempo para salvarlas.
El enfrentamiento final es en una fábrica de fuegos artificiales abandonada. Cassie y las chicas preparan trampas. Usando sus visiones, Cassie anticipa cada paso de Ezekiel y lo lleva hasta un letrero gigante que se le viene encima y lo mata. Cassie queda gravemente herida en una explosión. En el hospital, Mary Parker da a luz a un niño llamado Peter. Cassie despierta ciega y sin poder caminar, pero con visiones más claras que nunca. Les promete a las tres chicas que las va a preparar para lo que están destinadas a ser, y la película cierra con una visión de ellas como mujeres araña.