Historia completa
Seis meses después de la caída, la S.H.I.E.L.D. de Coulson es ilegal, pequeña y perseguida por el gobierno, con el general Glenn Talbot detrás. El equipo tiene refuerzos: Lance Hunter, el mecánico Mack y, más tarde, Bobbi Morse. Fitz sobrevivió, pero quedó con secuelas en el cerebro y lucha para hablar y pensar como antes. Simmons desapareció, y pronto se sabe que está infiltrada en Hydra. Ward está preso en el sótano de la base, ofreciendo información a cambio de hablar con Skye.
El gran objeto de la temporada es el Obelisco, un artefacto que mata a quien lo toca. Hydra, comandada por Daniel Whitehall, lo quiere. El padre de Skye, un médico inestable llamado Cal, también. Los símbolos que Coulson grababa eran en realidad el mapa de una ciudad antigua. Coulson termina matando a Whitehall, pero la carrera por el Obelisco lleva a todos a un templo Kree bajo tierra.
Adentro, el Obelisco se abre y libera la niebla terrígena. Skye pasa por la transformación y obtiene el poder de crear vibraciones y temblores. El agente Trip muere en la misma escena, y Raina sale con el cuerpo cambiado. Skye descubre que es Inhumana, descendiente de humanos alterados por los Kree hace miles de años, y que su nombre de nacimiento es Daisy. Asustada, no controla su poder y tiene que alejarse del equipo.
El equipo se divide. Bobbi y Mack trabajan para otra S.H.I.E.L.D., la llamada S.H.I.E.L.D. verdadera, de Robert Gonzales, que desconfía de Coulson y de la gente con poderes. Skye va a Afterlife, refugio de los Inhumanos liderado por Jiaying, que resulta ser su madre. Jiaying parece cálida, pero planea una guerra. Mata a Raina, mata a Gonzales y finge que la atacó S.H.I.E.L.D. Del otro lado, Ward, ya libre, pierde a su novia Kara y jura venganza.
Al final, Jiaying intenta esparcir cristales terrígenos por el mundo, lo que mataría a mucha gente. Intenta drenar la vida de Skye, y Cal mata a Jiaying para salvar a su hija. Coulson toma un cristal y pierde la mano, que Mack le corta para salvarlo. Cal recibe recuerdos nuevos y una vida tranquila como veterinario. Coulson le encarga a Skye reunir a personas con poderes, Ward toma lo que queda de Hydra y Hunter salva a Bobbi, herida. La escena final es el gancho: un monolito Kree guardado en la base se traga a Simmons frente a todos.