História completa
Seis meses depois da queda, a S.H.I.E.L.D. de Coulson é ilegal, pequena e caçada pelo governo, com o general Glenn Talbot no encalço. A equipe ganhou reforços: Lance Hunter, o mecânico Mack e, depois, Bobbi Morse. Fitz sobreviveu, mas ficou com sequelas no cérebro e luta para falar e pensar como antes. Simmons sumiu, e logo se descobre que ela está infiltrada na Hydra. Ward está preso no porão da base, oferecendo informações em troca de falar com Skye.
O grande objeto da temporada é o Obelisco, um artefato que mata quem o toca. A Hydra, comandada por Daniel Whitehall, quer a peça. O pai de Skye, um médico instável chamado Cal, também. Os símbolos que Coulson rabiscava eram, na verdade, o mapa de uma cidade antiga. Coulson acaba matando Whitehall, mas a corrida pelo Obelisco leva todos a um templo Kree debaixo da terra.
Lá dentro, o Obelisco se abre e libera a névoa terrígena. Skye passa pela transformação e ganha o poder de criar vibrações e tremores. O agente Trip morre na mesma cena, e Raina sai com o corpo mudado. Skye descobre que é Inumana, descendente de humanos alterados pelos Kree há milhares de anos, e que seu nome de batismo é Daisy. Assustada, ela não controla o poder e precisa se afastar da equipe.
A equipe racha. Bobbi e Mack trabalham para outra S.H.I.E.L.D., a chamada S.H.I.E.L.D. verdadeira, de Robert Gonzales, que desconfia de Coulson e de gente com poderes. Skye vai para Afterlife, refúgio dos Inumanos liderado por Jiaying, que se revela a mãe dela. Jiaying parece acolhedora, mas planeja uma guerra. Ela mata Raina, mata Gonzales e finge que foi atacada pela S.H.I.E.L.D. Do outro lado, Ward, agora livre, perde a namorada Kara e jura vingança.
No fim, Jiaying tenta espalhar cristais terrígenos pelo mundo, o que mataria muita gente. Ela tenta drenar a vida de Skye, e Cal mata Jiaying para salvar a filha. Coulson pega um cristal e perde a mão, cortada por Mack para salvá-lo. Cal ganha memórias novas e uma vida tranquila como veterinário. Coulson entrega a Skye a missão de reunir pessoas com poderes, Ward assume o que sobrou da Hydra e Hunter salva Bobbi, ferida. A cena final é o gancho: um monólito Kree guardado na base engole Simmons diante de todos.