História completa
Já se passaram quatro anos desde o feitiço do Doutor Estranho que apagou Peter Parker da memória de todo mundo. Peter mora sozinho, vive do jeito que dá e passa os dias e as noites como Homem-Aranha, sem ninguém para dividir o peso. Ele evita MJ e Ned de propósito, para não arrastá-los de volta para o perigo. A dedicação total ao uniforme deixa a vida pessoal dele em pedaços.
Um telepata começa a possuir pessoas para organizar fugas de prisão e invadir instalações do Departamento de Controle de Danos, sempre atrás de algo chamado V-Max. Ao mesmo tempo, o corpo de Peter muda sem aviso. Os olhos ficam pretos, os sentidos ficam mais aguçados e ele passa a soltar teia direto dos pulsos. Quando enfrenta o telepata pela primeira vez, Peter não consegue controlar os novos poderes e sai perdendo.
O telepata é Jean Grey, uma jovem mutante que procura a irmã, Sara. As duas foram levadas pelo departamento, e Jean usa os poderes para tomar o corpo dos outros e criar campos psíquicos. Quando MJ e Ned voltam do MIT e Peter tenta se reaproximar deles, Jean usa isso contra ele e quase mata MJ. Assustado com a própria mutação, Peter procura Bruce Banner, que o ajuda a montar um inibidor para segurar as mudanças. Peter também descobre que o diretor Bill Metzger fazia experimentos com pessoas com poderes, incluindo as irmãs Grey.
O confronto final acontece numa instalação do departamento na Ilha Roosevelt. Jean descobre que Sara morreu ali. Tomada pela raiva, ela cria um campo psíquico gigante que congela todo mundo, menos Peter. Ele arranca o inibidor, aceita os novos poderes e derrota os ninjas do Tentáculo que Jean controlava. Em vez de lutar até o fim, Peter deixa Jean entrar na mente dele. Lá dentro ela vê uma lembrança da Tia May falando de amor sem condições, e os dois se entendem. Frank Castle, o Justiceiro, aparece e abre fogo contra Jean. Peter se joga na frente e leva os tiros, e é Jean quem o mantém vivo.
Peter se recupera no hospital. Jean deixa a cidade, Metzger some e o departamento passa a ser investigado. No túmulo de May, Peter promete parar de lutar sozinho e, enfim, se apresenta de novo a Ned. O resto da reconstrução fica em aberto. Na cena pós-créditos, o aplicativo de Ned que rastreia o Homem-Aranha detecta um avistamento longe da Terra, e isso volta mais tarde.