Historia completa
Han pasado cuatro años desde el hechizo de Doctor Strange que borró a Peter Parker de la memoria de todo el mundo. Peter vive solo, como puede, y pasa los días y las noches como Spider-Man, sin nadie con quien compartir la carga. Evita a MJ y a Ned a propósito, para no arrastrarlos otra vez al peligro. La entrega total al traje deja su vida personal hecha pedazos.
Un telépata empieza a poseer personas para organizar fugas de prisión e invadir instalaciones del Departamento de Control de Daños, siempre en busca de algo llamado V-Max. Al mismo tiempo, el cuerpo de Peter cambia sin aviso. Sus ojos se ponen negros, sus sentidos se agudizan y empieza a lanzar telaraña directo desde las muñecas. Cuando enfrenta al telépata por primera vez, Peter no logra controlar sus nuevos poderes y sale perdiendo.
El telépata es Jean Grey, una joven mutante que busca a su hermana, Sara. Las dos fueron llevadas por el departamento, y Jean usa sus poderes para tomar el cuerpo de otros y crear campos psíquicos. Cuando MJ y Ned vuelven del MIT y Peter intenta acercarse, Jean usa eso en su contra y casi mata a MJ. Asustado por su propia mutación, Peter busca a Bruce Banner, que lo ayuda a armar un inhibidor para frenar los cambios. Peter también descubre que el director Bill Metzger experimentaba con personas con poderes, incluidas las hermanas Grey.
El enfrentamiento final ocurre en una instalación del departamento en la Isla Roosevelt. Jean descubre que Sara murió ahí. Llena de rabia, crea un campo psíquico enorme que congela a todos, menos a Peter. Él se arranca el inhibidor, acepta sus nuevos poderes y derrota a los ninjas de La Mano que Jean controlaba. En lugar de pelear hasta el final, Peter deja que Jean entre en su mente. Ahí ella ve un recuerdo de la tía May hablando de amor sin condiciones, y los dos se entienden. Frank Castle, el Punisher, aparece y dispara contra Jean. Peter se pone en medio y recibe los disparos, y es Jean quien lo mantiene con vida.
Peter se recupera en el hospital. Jean deja la ciudad, Metzger desaparece y el departamento queda bajo investigación. En la tumba de May, Peter promete dejar de pelear solo y, por fin, se vuelve a presentar con Ned. El resto de la reconstrucción queda abierto. En la escena poscréditos, la app de Ned que rastrea a Spider-Man detecta un avistamiento lejos de la Tierra, y eso vuelve más adelante.