História completa
Dois anos depois do primeiro filme, Deadpool virou um matador de aluguel internacional que só mata gente ruim. No aniversário de namoro, ele deixa um alvo escapar. Naquela noite, Wade e Vanessa decidem ter um filho. Minutos depois, o bandido invade o apartamento atrás de Wade e mata Vanessa. Wade se vinga, mas fica sem chão.
Seis semanas depois, ele tenta se matar explodindo o próprio corpo. Como sempre, se regenera. Colossus junta os pedaços e o leva para a mansão dos X-Men, onde Wade vira estagiário. Na primeira missão, um orfanato chamado Essex cercado pela polícia, ele encontra Russell, um garoto mutante que solta fogo pelas mãos e se diz maltratado pelo diretor. Wade percebe que é verdade, mata um funcionário, e os dois vão presos para a Geladeira, uma prisão de mutantes com coleiras que bloqueiam os poderes.
Do futuro chega Cable, um soldado com braço biônico. Na época dele, Russell vira um assassino que mata a mulher e a filha de Cable, e ele voltou para matar o garoto antes disso. Cable invade a prisão, mas Wade se mete no caminho. Na briga, Wade acaba arremessado para fora, e Russell, magoado com ele, se aproxima de outro preso, o Fanático (Juggernaut). Para salvar o garoto, Wade monta a X-Force por anúncio de emprego. No salto de paraquedas para atacar o comboio da prisão, quase todos morrem de formas ridículas. Só sobram Wade e Domino, cuja sorte absurda resolve tudo. Russell solta o Fanático e os dois fogem para o orfanato para matar o diretor.
Cable propõe uma trégua: Wade tem uma chance de convencer o garoto. Se falhar, Cable atira. No orfanato, o Fanático enfrenta todos até Colossus aparecer e derrubá-lo. Cable dispara contra Russell, e Wade, usando uma coleira que bloqueia a cura, se joga na frente da bala. Morrendo, ele diz a Russell que ainda dá tempo de ser alguém bom. O garoto desiste de matar o diretor, e o futuro de Cable muda.
Cable usa a última carga da máquina do tempo para voltar alguns segundos e coloca a ficha que Vanessa deu a Wade bem no lugar onde a bala acerta. Wade sobrevive. Dopinder, o taxista, atropela o diretor do orfanato. Cable decide ficar no presente, sabendo que a família dele está a salvo no futuro. Nas cenas pós-créditos, Negasonic e Yukio consertam a máquina, e Wade sai voltando no tempo para salvar Vanessa e o colega Peter, além de corrigir algumas vergonhas da própria carreira.