História completa
O filme começa na virada de 1999 para 2000, na Suíça. Tony Stark passa a noite com a cientista Maya Hansen, criadora do Extremis, um tratamento que regenera o corpo. Na mesma festa, ele despreza Aldrich Killian, um cientista com deficiência que quer convidá-lo para sua empresa, a A.I.M. Tony o deixa esperando num telhado. Esse descaso vai cobrar o preço.
Treze anos depois, Tony não superou a batalha de Nova York. Tem crises de ansiedade, não dorme e passa as noites construindo armaduras, mais de 40 delas. A relação com Pepper Potts sofre. Ao mesmo tempo, um terrorista chamado Mandarim assume uma série de explosões pelo país. Happy Hogan segue um capanga de Killian até o Teatro Chinês e se fere gravemente numa dessas explosões. Revoltado, Tony ameaça o Mandarim na TV e dá o endereço de casa.
A resposta vem com helicópteros que destroem a mansão em Malibu. Pepper e Maya escapam. Tony é salvo por J.A.R.V.I.S., que o leva numa armadura nova até o interior do Tennessee, onde a bateria acaba. Dado como morto, ele investiga uma explosão antiga com a ajuda do garoto Harley Keener. Descobre que não houve bomba nenhuma: soldados tratados com Extremis explodem quando o corpo rejeita o tratamento. A A.I.M. culpa o Mandarim para esconder as falhas. Sem armadura pronta, Tony luta contra dois soldados com Extremis usando o que tem à mão.
Em Miami, ele invade a base do Mandarim e encontra Trevor Slattery, um ator britânico que só interpreta o terrorista nos vídeos. O vilão de verdade é Killian, que assume que criou o Mandarim. Maya muda de lado e é morta por ele. Killian sequestrou Pepper, aplicou Extremis nela e quer que Tony corrija o tratamento. Enquanto isso, o coronel James Rhodes perde a armadura, agora pintada como Patriota de Ferro, para o capanga Eric Savin, que a usa para sequestrar o presidente Ellis no Air Force One.
Tony escapa e, ao lado de Rhodes, vai até um porto onde Killian prepara a execução do presidente ao vivo. Tony chama todas as suas armaduras, que chegam voando e controladas por J.A.R.V.I.S. Rhodes salva o presidente e Tony tenta salvar Pepper, mas parece perdê-la numa queda. Ela sobrevive graças ao Extremis e mata Killian. O vice-presidente, que estava no plano, é preso, e Slattery também. Happy acorda do coma. Tony manda explodir todas as armaduras como presente a Pepper, faz a cirurgia para tirar os estilhaços e joga o reator no mar. Ele fecha dizendo que, com ou sem armadura, continua sendo o Homem de Ferro. Depois dos créditos, descobrimos que ele contava tudo isso a Bruce Banner, que dormiu no meio.